石药欧意首仿刚获批就被原研药企起诉，业内：相关投入支出存在较大差距
作者/季媛媛
随着秋冬流感季杀到，上市不久的新一代“抗流感神药”玛巴洛沙韦却引发了原研药与首仿药企之间的专利争端。
10月11日，国内首款仿制药——石药集团欧意药业玛巴洛沙韦片获批上市。不料，18日，罗氏制药在官微发布公开声明表示，石药集团欧意药业的“玛巴洛沙韦片”涉嫌侵犯了罗氏玛巴洛沙韦片专利。
罗氏在《针对石药集团欧意药业有限公司玛巴洛沙韦片仿制药获批事宜的声明》中指出，石药集团欧意药业有限公司（下称“欧意公司”）以罗氏制药创新药玛巴洛沙韦片（商品名：速福达®）作为参比制剂申请上市许可的玛巴洛沙韦片仿制药于2022年10月11日获得国家药品监督管理局的批准（批准文号：国药准字H20223746）。
在声明中罗氏制药明确指出，“欧意公司仿制药获得国家药品监督管理局的批准并不意味着欧意公司可以以生产经营为目的制造、销售或许诺销售其仿制药玛巴洛沙韦片，否则将构成对上述专利的侵权。对于欧意公司申请仿制药上市的行为，专利权人已经提起专利链接诉讼。”
根据《中华人民共和国专利法》（2008年修正）第六十九条第五款规定，为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的，不视为侵犯专利权。
也就是说在原研药专利期内，其他厂商可以就仿制药进行申请上市审批，但是不能生产销售，否则就侵权。
根据公开资料，玛巴洛沙韦最早由日本药企盐野义开发，2016年，罗氏制药与日本药企盐野义达成合作共同开发玛巴洛沙韦市场。该药是一款创新的帽状结构依赖性核酸内切酶抑制剂，是近20年来获批治疗流感的首个也是唯一一个单剂量口服药物，是FDA批准的首个具有创新作用机制的抗流感药物。
21世纪经济报道记者通过智慧芽数据库检索发现，在全球范围内涉及玛巴洛沙韦片的临床试验有70项，其中针对流感病毒感染适应症到达临床三期的有37项，针对乙型流感病毒感染适应症到达临床三期的有35项，涉及甲型流感适应症到达临床三期的有30项；涉及玛巴洛沙韦片的相关专利有360件，相关企业包括东阳光药、四环医药、迪赛诺医药、普信制药、复星星泰医药等。
如此也不难发现，玛巴洛沙韦后续的市场竞争形势较为胶着，面对越发激烈的竞争环境，谁能率先上市抢占更大的市场也备受关注。
奥司他韦：上一代抗流感传奇
流感是常见且可造成严重后果的急性呼吸系统传染性疾病，患者可能发生肺炎、支气管炎、鼻窦炎等并发症造成住院甚至死亡，对公众健康带来重大威胁。WHO数据显示，在全球范围内，流感每年可致约5%-10%的成人、20%-30%的儿童感染，造成多达500万例重症病例和65万例死亡。另据中国一项最新研究，中国平均每年有8.8万例流感相关呼吸系统疾病超额死亡，该数据占呼吸系统疾病死亡病例数的8.2%。当患者感染流感，要及时有针对性地进行抗病毒治疗。
作为抗流感“明星”治疗药物，奥司他韦由吉利德公司开发，经罗氏制药商业化，1999年获美国FDA批准上市，2001年在国内获批上市。之后，罗氏制药分别在2005年、2006年将奥司他韦授权给上海中西三维药业和东阳光药生产，并很快占据了国内大部分抗流感市场。米内网数据显示，2015年~2019年，国内公立医疗机构终端奥司他韦的销售额增长超10倍，其中2019年达55.8亿元。
在国内，奥司他韦销售较好的企业要数东阳光药。根据公司财报，2022年上半年疫情整体平稳以后人口流动日趋常态化以后，东阳光的奥司他韦销售额达10亿元，占公司总收入的77.8%，较2021年上半年同比增加1775.5%。
不过在第七批集采的目录中，奥司他韦明确在列。根据国家药监局数据库，目前奥司他韦国内生产企业包括东阳光药、齐鲁制药、科伦药业、博瑞制药等。根据此次竞标规则，符合申报资格企业数量为10家，市场消息显示，本次集采奥司他韦每片从平均4.5元降至1元，拟中标企业包括东阳光药、一品红、华海药业、科伦药业、石药欧意、齐鲁制药等。其中最低报价为0.99元/片，拟中标企业为东阳光药，该品种30mg规格限价为6.45元/片，75mg规格限价是13.01元/片。
在集采的影响之下，奥司他韦的市场格局是否会出现改变也备受关注。CIC灼识咨询总监刘立鹤曾在接受21世纪经济报道记者采访时表示，奥司他韦的销售与季节性流感爆发情况强相关，若快速扩张产能，但未来没有爆发季节性流感，则难以收回前期投入成本，使得其他厂商在扩产奥司他韦上有所顾虑。例如2020年、2021年流感均处于低流行状态，奥司他韦过去两年的销售额就经历了断崖式下滑。今年奥司他韦的缺货主要是由于6月份甲型H3N2流感突袭南方多个省市地区，使得需求量快速增长。同时，上游原料厂商由于过去两年奥司他韦的低迷销量使得其在备货上更为保守，在突发流感流行的情况下，上游原料供应也出现了问题，所以奥司他韦的缺货不完全是产能不足的原因。
“奥司他韦在院外的断货、高价情况主要是由于季节性流感导致。从各厂商的产能来看，在日常情况下奥司他韦的生产能力是足够满足市场需要的。高价情况主要由于部分渠道商的囤货导致造成市场供应紧张。随着流感流行情况进入尾声，加上集采对渠道商炒作信心的打击，奥司他韦的价格也会马上回归到正常水平。”刘立鹤说。
玛巴洛沙韦：集采后竞争新焦点
在业内人士看来，集采正在重塑医药行业格局，尤其是以往的大品种“神药”，其销售神话或再难以为继，而受到集采的影响，寻找新的重磅产品也成为各家药企瞄准的重要方向。
据公开资料显示，玛巴洛沙韦片主要用于治疗甲型和乙型流感。由于只需服用一次药，就能在24小时内停止病毒排毒，缩短传染期并大幅减少流感症状持续时间，无论是给药剂量，还是药效都优于上一代的“抗流感神药”奥司他韦，因此玛巴洛沙韦也被视为新一代“抗流感神药”。
2016年，罗氏制药与盐野义达成合作，加入玛巴洛沙韦的研发和商业推广工作。2018年2月和10月，该药先后在日本和美国获批上市。2021年4月，罗氏制药的玛巴洛沙韦获得中国国家药监局批准，正式在华上市。但就在该药获批上市3个月后，石药欧意便递交了其仿制药的上市申请。
根据米内网数据，2022年上半年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，玛巴洛沙韦片的销售额已超过1400万元，从渠道来看，城市公立医院依然是主战场，占比超过87%，县级公立医院占比涨至12%以上。
2020年，玛巴洛沙韦是罗氏制药销售额增长幅度最高的药物，但受疫情影响，2021年玛巴洛沙韦在全球各国销量较低。根据公开资料，玛巴洛沙韦售价较高，在国外市场上，玛巴洛沙韦10mg/10片/盒规格售价为400美元，国内20mg/2片/盒售价为498元，但随着玛巴洛沙韦进医保，价格下降明显，20mg/2片/盒规模售价在222元左右。
由于原研玛巴洛沙韦上市时间短，原研公司化合物专利到期时间较长，将于2031年9月21日到期，因此目前国内布局玛巴洛沙韦仿制药的企业较少。其中石药欧意玛巴洛沙韦片仿制药研发进程较快，2020年11月，石药欧意启动玛巴洛沙韦仿制药BE试验，2021年5月末，石药欧意完成临床试验。近日，石药集团欧意药业的玛巴洛沙韦片4类仿制上市申请获批，为国内首仿。
不过，罗氏制药在此次声明中明确，第ZL201180056716.8号中国专利的专利权人从未许可除相关公司以外的任何个人或实体在中国大陆以生产经营为目的制造、使用、销售或许诺销售玛巴洛沙韦化合物和/或含有玛巴洛沙韦化合物的药品。“自2021年7月以来，我司多次就知识产权问题和欧意公司沟通，但欧意公司一方面自认其获批仿制药落入第ZL201180056716.8号中国发明专利的保护范围，另一方面至今拒绝承诺在上述专利保护期内不实施侵犯专利权的行为。欧意公司的行为，已对我司就玛巴洛沙韦片的后续研发和商业化工作带来了极大干扰。”罗氏制药方面称。
有不愿具名的业内人士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，作为仿制药，相关投入支出与原研药存在较大的差距。药品涉及的不仅仅是化学组合的问题，在进入人体后，还涉及药理、毒理等影响，在此情况下，必须具备诸多前期临床研究，具备可行性的论证，进行多次动物实验，再进行一期临床、二期临床、三期临床试验，在此情况下，原研药必然需要花费巨大的成本。当药品上市以后，明确化学成分时，由于化学成分的合成相对而言简单许多，最重要的是药物进入体内进行吸收，具备一定的工艺程序，例如缓释药需要控制片剂的崩解，在胃部全部吸收崩解的情况下，也会进入胃、肝部、小肠等部位，形成一定的化学作用。
“仿制药是在知道原研药化学成分的情况下再通过化学合成相应的药物，在此情况下，与原研药的区别在于片剂的崩解、控制，以及进入人体后的毒理等方面的工艺，成本比原研要低很多。”上述业内相关人士表示，这也意味着，当下针对原研仿制之间的纠纷，特别是在药品仿制包括药品工艺在内的诸多痛点仍待解决。
责任编辑：梁斌 SF055
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